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临床试验中的致癌(“溶瘤”)病毒可能起到癌症疫苗的作用

来源:网络整理 作者:大港油田总医院虞编 发布时间:2019-01-14 13:13  
加州大学旧金山分校的一项新研究表明,目前处于临床试验中的致癌(“溶瘤”)病毒可能起到癌症疫苗的作用 - 除了直接杀死一些癌细胞外,该病毒还会提醒免疫系统存在肿瘤,引发强大,广泛的免疫反应,杀死远离病毒感染区域的癌细胞。
这项新研究 - 使用新方法检测肿瘤病毒如何攻击肿瘤,于2017年12月19日以早期形式在线发表,并于2018年2月15日发表在“ 癌症研究”杂志上,提供了令人惊讶的见解。病毒感染可与免疫系统配合,攻击癌细胞。研究人员表示,这项研究强调了将这种治疗方式与癌症免疫治疗药物(如检查点抑制剂)相结合的机会,这些药物释放出免疫系统的抗癌能力。

病毒可以对抗癌症的想法可以追溯到20世纪初,当时医生注意到癌症患者在感染病毒后有时会出现急剧缓解。自20世纪80年代以来,研究人员一直在开发溶瘤病毒,但在美国食品和药物管理局2015年批准Amgen的Imlygic(T-Vec)作为美国第一个溶瘤病毒治疗之后,这些病毒已经成为一个受到密切关注的治疗发展领域。

然而,研究人员仍在试图了解病毒疗法如何真正杀死癌细胞的基本原理,以及如何优化其效果。在不同的情况下,病毒似乎能够以多种不同的方式攻击肿瘤 - 通过直接感染它们,通过释放引发针对癌症的广泛免疫应答的肿瘤蛋白质,以及通过破坏血液供应肿瘤需要存活。

合作以理解潜在的机制
为了更好地了解这些病毒疗法的潜在机制,UCSF血管研究员Donald McDonald,MD,PhD和位于旧金山的生物技术公司SillaJen Biotherapeutics Inc.(前身为Jennerex Biotherapeutics Inc.)的研究人员进行了合作,后者是SillaJen的子公司。公司总部设在韩国。

SillaJen正在开发一种称为Pexa-Vec的溶瘤病毒疗法,目前正在进行III期和Ib / II期临床试验,分别用于治疗原发性肝癌和结直肠癌。Pexa-Vec是一种基于无害痘苗牛痘病毒的工程病毒 - 也是原始天花疫苗的基础。早期的观察结果表明,病毒可能部分地通过破坏促进肿瘤生长的血管来攻击癌症,这导致SillaJen团队与肿瘤血管系统专家麦克唐纳合作,研究病毒在动物模型中的作用机制。

“这引起了我的注意,部分原因是这种病毒可以通过静脉注射全身给药,与注射到肿瘤本身的大多数溶瘤病毒形成对比,这显然限制了它们对无法接近或扩散到多个部位的癌症的治疗潜力。身体,“麦当劳说,他是加州大学旧金山分校海伦迪勒家庭综合癌症中心和加州大学旧金山分校心血管研究所的成员。

Pexa-Vec病毒最初由费城托马斯杰斐逊大学的Michael Mastrangelo和Edmund Lattime博士开发,他们设计了无害痘苗病毒,仅感染癌细胞和其他快速分裂的细胞,以及刺激免疫活动,希望增强对肿瘤的免疫反应。

感染肿瘤内的血管
为了研究修饰的病毒如何攻击肿瘤,麦当劳实验室的研究人员将其静脉注射到经遗传修饰的小鼠体内,以发展为神经内分泌胰腺癌。他们发现该病毒未能感染健康器官或使动物生病,但成功感染了肿瘤内的血管。这些初始感染导致血管渗漏并使肿瘤细胞暴露于病毒。研究人员发现,在这些实验中,病毒只能直接感染并破坏一小部分肿瘤细胞,但在最初感染后的五天内,肿瘤的其余部分开始被强大的免疫反应杀死。

“最初肿瘤的小斑点被感染,但随后大部分肿瘤开始死亡,”麦克唐纳说。“我们能够证明,虽然只有大约5%的细胞被病毒感染,但被杀死的细胞数量却高出十倍以上。据我所知,没有人做过这种分析。“

研究人员发现,通过直接杀死一些肿瘤细胞,病毒感染暴露出可被免疫系统检测到的肿瘤蛋白,从而引发对肿瘤其他部位的免疫攻击。研究人员通过暂时消除免疫系统的癌症杀伤细胞(称为CD8 +或细胞毒性T细胞)证明了这一点,并证明如果没有这些细胞,该病毒只杀死了最初5%的癌细胞。

麦当劳团队想知道他们是否可以通过添加第二种药物Sutent(舒尼替尼)来改善病毒的功效,该药可以阻止血管生长并改变免疫功能。该组合起作用,与单独的病毒相比具有显着更大的肿瘤杀伤。当研究人员检查肿瘤时,他们发现第二种药物的作用是使免疫系统对病毒感染释放的肿瘤蛋白过度警觉,而不是通过对肿瘤血管的影响。

非常有效的联合治疗的潜力
这一发现表明,将Pexa-Vec唤醒免疫系统的能力与先前忽略的癌症迹象配对,最新一代的检查点抑制剂通过释放免疫系统的全部力量起作用,可能是一种非常有效的联合疗法。

“免疫疗法的问题一直是 - 为什么免疫系统不能自然检测和攻击癌细胞?”麦克唐纳说。“看起来这些病毒就像掀起炸弹一样刺激免疫系统。感染以一种促使免疫反应开始的方式释放肿瘤抗原。“

为了进一步利用Pexa-Vec激活免疫系统对抗癌症的潜力,如麦当劳的临床前数据所示,SillaJen最近宣布与纽约Regeneron公司合作开展一项新的临床试验,以测试Pexa-Vec和PDN1检查点抑制剂REGN2810联合治疗肾细胞癌,最近与UCSF签署了一项赞助研究协议,以支持麦当劳团队的并行临床前实验。

“麦克唐纳实验室正在进行的临床前工作提供了非常丰富的信息,帮助我们了解Pexa-Vec的工作方式就像疫苗一样,可以使免疫系统对癌症敏感,”SillaJen Biotherapeutics首席营销官James Burke说。“我们正在进行的合作将帮助我们了解如何最好地将Pexa-Vec与免疫调节相结合,例如抗PD1抗体治疗,以最大限度地提高抗肿瘤免疫反应。如果病毒引发肿瘤内的火灾,我们想看看我们是否可以使用这些免疫调节剂将气体倒在火焰上。“

Minah Kim,博士; MaximilianNitschké博士; 加州大学旧金山分校的Barbara Sennino博士是新论文的第一作者。其他作者包括加州大学旧金山分校的Patrizia Murer,Brian J. Schriver,Alexander Bell,Aishwarya Subramanian,Corry E. McDonald和Howard Cha。Jiahu Wang,博士,Marie-Claude Bourgeois-Daigneault,博士,以及渥太华医院研究所的John C. Bell博士; 和David H. Kirn,医学博士,Naomi De Silva博士和旧金山SillaJen Biotherapeutics公司的Caroline J. Breitbach博士。

该研究部分得到了美国国立卫生研究院的SillaJen公司,国家心脏,肺和血液研究所(R01 HL059157,R01 HL127402,P01HL024136),Leducq基金会跨大西洋卓越网络(11CVD03)的资助。和天使工作基金会。种子基金由前加州大学发现计划提供,该计划为加利福尼亚生物技术公司赞助的UC研究提供配套资金。

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