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吃阿司匹林会引起胃癌吗?服用阿司匹林对胃癌前变化患者有何影响

来源:天津大港医院 作者:天津大港医院 发布时间:2021-01-14 11:32  
254例患者研究|服用阿司匹林对胃癌前变化患者有何影响? 
摘要
 
目前阿司匹林对胃癌前变化患者作用的相关研究甚少,影响因素不明。本研究选择254例胃癌前变化患者为研究对象,其中阿司匹林组110例(服用阿司匹林100 mg 1次/d至少1年),对照组144例(未曾服用阿司匹林)。采用ELISA法检测血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ和胃泌素17水平,分析服用阿司匹林、病理类型、H.pylori感染、服用阿司匹林时长等因素对患者胃黏膜血清学活组织检查的影响,并采用logistic回归模型分析血清胃蛋白酶原Ⅰ与胃蛋白酶原Ⅱ比值(PGR)和胃泌素17变化的危险因素。结果显示,服用阿司匹林可改善萎缩性胃炎、肠上皮化生患者的胃黏膜分泌功能,且在H.pylori阳性患者中效果更显著,服用阿司匹林1~5年是胃癌前变化患者血清PGR、胃泌素17变化的保护因素。
 
胃癌是全球常见的恶性肿瘤,2012年中国胃癌发病例数占全球胃癌发病例数的42.6%,其病死率(45.0%)居第6位。随着居民生活品质的提高、良好饮食习惯的形成,胃癌发病率总体有所下降,但依然严重威胁人类的生命健康。胃癌的早期症状不明显,监测高危患者的胃癌血清标志物并寻找有效的药物阻断胃癌前变化的进展是防治胃癌的重要举措。胃黏膜血清学活组织检查(以下简称活检)包括血清胃蛋白酶原(pepsinogen,PG)、胃蛋白酶原Ⅰ与胃蛋白酶原Ⅱ比值(pepsinogen Ⅰ to pepsinogen Ⅱ ratio,PGR)和胃泌素17测定,研究证实血清PG、PGR、胃泌素17可较好地反映胃黏膜分泌功能,有助于为筛查胃癌高风险人群提供依据。近年来有学者研究发现持续服用阿司匹林可以降低罹患胃癌的风险,且疗效受阿司匹林服药剂量和持续时间的影响。目前阿司匹林对胃癌前变化作用的相关研究甚少,胃黏膜病变类型、H.pylori感染与否、最佳服药时长等对阿司匹林作用的影响均不明确。本研究以胃癌前变化患者为研究对象,观察阿司匹林对胃癌前变化患者胃血清学活检的影响。
 
 
研究是如何开展的?
 
1.研究对象:
 
选择2018年6月至2019年10月于杭州师范大学附属医院行胃黏膜血清学活检、胃镜和病理学检查的254例胃癌前变化患者为研究对象,将其中110例服用阿司匹林100 mg 1次/d至少1年的患者归为阿司匹林组,另144例未曾服用阿司匹林的患者作为对照组。纳入标准:①规律口服阿司匹林100 mg 1次/d至少1年且接受胃镜检查和病理活检前停用阿司匹林7 d(阿司匹林组),或未曾服用过阿司匹林但接受胃镜检查和病理活检(对照组);②胃镜病理符合萎缩性胃炎(atrophic gastritis,AG)、肠化生或胃溃疡。排除标准:①合并心、肝、肾功能不全;②合并其他胃黏膜疾病;③就诊前2周内使用影响胃血清学活检的药物,如PPI、糖皮质激素等;④凝血功能异常或合并其他严重疾病;⑤行外科或内镜下胃部手术史,如胃大部切除术、内镜黏膜下剥离术、内镜黏膜切除术等。
 
 
2.样本采集和检测:
 
由临床经验丰富的副主任医师及以上职称的医师进行检查并采集标本,病理标本的采集符合《中国消化内镜活组织检查与病理学检查规范专家共识(草案)》,经常规制片、H-E染色,使用光学显微镜观察结果。①AG:内镜下可见黏膜红白相间,以白相为主,血管显露,皱襞细小,根据病理学检查结果中腺体减少的程度分为轻度(+,腺体减少<1/3)、中度(++,腺体减少1/3~2/3)和重度(+++,腺体减少>2/3)。②肠化生:内镜下分为淡黄色结节型(表面呈绒毛状或细颗粒状,突出于胃黏膜,单发或多发),弥漫型(黏膜粗糙不平呈颗粒状或小结节状,灰白色),鱼鳞型(条状扩大,排列呈鱼鳞状、网格状)。③胃溃疡:内镜下病灶多呈圆形或椭圆形,也有线形,边缘整齐,底部覆盖灰黄色或灰白色的渗出物,周边黏膜可有充血和水肿,可见皱襞向溃疡聚集,分为活动期、愈合期和瘢痕期。在停用阿司匹林前采集患者空腹静脉血2 mL,采用ELISA法行胃黏膜血清学活检,检测严格按照PGⅠ、PGⅡ、胃泌素17试剂盒说明书操作。病理标本采用亚甲蓝染色后在高倍镜下观察,于胃小凹或腺腔中找到散在或簇状分布的弯曲短杆状、逗点状、S形或C形的细菌判定为H.pylori阳性。
 
 
研究获得了哪些结果?
 
 
1.一般临床资料比较:
 
阿司匹林组患者110例,男53例,女57例,中位年龄(范围)为65岁(40~90岁);吸烟1~10支/d 24例,>10支/d 35例,不吸烟51例;长期饮酒49例,不饮酒61例;胃镜病理示AG 59例,肠化生25例,胃溃疡26例;服用阿司匹林1~3年72例、>3~5年18例、>5年20例;H.pylori阳性61例,H.pylori阴性49例。对照组患者144例,男78例,女66例,中位年龄(范围)为65岁(43~87岁);吸烟1~10支/d 31例,>10支/d 37例,不吸烟76例;长期饮酒62例,不饮酒82例;胃镜病理示AG 84例,肠化生37例,胃溃疡23例;H.pylori阳性94例,H.pylori阴性50例。两组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、H.pylori感染率、病理类型比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。
 
阿司匹林组59例AG患者中,男31例,女28例;40~65岁24例,>65岁35例;吸烟1~10支/d 11例,>10支/d 19例,不吸烟29例;长期饮酒25例,不饮酒34例;H.pylori阳性28例,H.pylori阴性31例。阿司匹林组25例肠化生患者中,男9例,女16例;40~65岁9例,>65岁16例;吸烟1~10支/d 4例,>10支/d 9例,不吸烟12例;长期饮酒11例,不饮酒14例;H.pylori阳性17例,H.pylori阴性8例。阿司匹林组26例胃溃疡患者中,男13例,女13例;40~65岁9例,>65岁17例;吸烟1~10支/d 9例,>10支/d 7例,不吸烟10例;长期饮酒13例,不饮酒13例;H.pylori阳性16例,H.pylori阴性10例。阿司匹林组不同病理类型患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、H.pylori感染率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。
 
阿司匹林组61例H.pylori阳性患者中,男32例,女29例;40~65岁21例,>65岁40例;吸烟1~10支/d 12例,>10支/d 19例,不吸烟30例;长期饮酒30例,不饮酒31例。阿司匹林组49例H.pylori阴性患者中,男21例,女28例;40~65岁21例,>65岁28例;吸烟1~10支/d 12例,>10支/d 16例,不吸烟21例;长期饮酒19例,不饮酒30例。阿司匹林组H.pylori阳性与阴性患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。
 
服用阿司匹林1~3年的72例患者中,男32例,女40例;40~65岁29例,>65岁43例;吸烟1~10支/d 14例,>10支/d 24例,不吸烟34例;长期饮酒32例,不饮酒40例;H.pylori阳性35例,H.pylori阴性37例。服用阿司匹林>3~5年的18例患者中,男11例,女7例;40~65岁7例,>65岁11例;吸烟1~10支/d 7例,>10支/d 4例,不吸烟7例;长期饮酒7例,不饮酒11例;H.pylori阳性12例,H.pylori阴性6例。服用阿司匹林>5年20例患者中,男10例,女10例;40~65岁6例,>65岁14例;吸烟1~10支/d 3例,>10支/d 7例,不吸烟10例;长期饮酒10例,不饮酒10例;H.pylori阳性14例,H.pylori阴性6例。阿司匹林组不同服药时长患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、H.pylori感染率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。
 
 
2.两组患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和胃泌素17水平比较:
 
阿司匹林组患者血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组[(128.99±63.79) μg/L比(96.57±38.98) μg/L、(12.15±8.92) μg/L比(8.22±5.18) μg/L],PGR和胃泌素17水平均低于对照组[12.77±6.66比14.15±5.50、1.67 pmol/L(0.78 pmol/L,4.76 pmol/L)比5.56 pmol/L(2.27 pmol/L,13.23 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=4.702、4.120、2.088,Z=6.385,P均<0.05)。
 
 
3.两组不同病理类型患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR和胃泌素17水平比较:
 
阿司匹林组AG患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组AG患者[(115.11±46.83)μg/L比(101.71±39.44) μg/L、(10.54±5.98)μg/L比(8.69±5.63)μg/L],PGR和胃泌素17水平均低于对照组AG患者[12.72±7.17比14.27±5.60、1.44 pmol/L(0.68 pmol/L,3.44 pmol/L)比4.72 pmol/L(1.86 pmol/L,11.30 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=2.041、2.513、2.378,Z=5.510,P均<0.05)。阿司匹林组肠化生患者的血清PGⅠ水平高于对照组肠化生患者[(104.39±38.38)μg/L比(77.91±29.69)μg/L],胃泌素17水平低于对照组肠化生患者[1.47 pmol/L(0.83 pmol/L,4.76 pmol/L)比6.17 pmol/L(2.53 pmol/L,14.22 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=2.563,Z=3.742,P均<0.05),但PGⅡ水平、PGR与对照组肠化生患者比较[(10.02±6.58) μg/L比(6.78±3.52) μg/L、13.26±6.40比13.37±5.56]差异均无统计学意义(P均>0.05)。阿司匹林组胃溃疡患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组胃溃疡患者和阿司匹林组AG、肠化生患者[(235.48±64.63)μg/L比(112.48±43.02)、(115.11±46.83)、(104.39±38.38)μg/L,(23.27±14.65)μg/L比(8.98±5.35)、(10.54±5.98)、(10.02±6.58)μg/L],胃泌素17水平高于阿司匹林组AG、肠化生患者[5.28 pmol/L(2.00 pmol/L,14.44 pmol/L)比1.44 pmol/L(0.68 pmol/L,3.44 pmol/L)、1.47 pmol/L(0.83 pmol/L,4.76 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=5.996、6.609、7.161、3.517、3.135、3.314,Z=2.054、2.423,P均<0.01),PGR、胃泌素17水平与对照组胃溃疡患者比较[12.09±4.61比15.44±4.49、5.28 pmol/L(2.00 pmol/L,14.44 pmol/L)比9.85 pmol/L(3.65 pmol/L,19.21 pmol/L)]差异均无统计学意义(P均>0.05)。
 
4.H.pylori感染对胃癌前变化患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17水平的影响:
 
在阿司匹林组,H.pylori阳性患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于H.pylori阴性患者[(154.74±74.76))μg/L比(96.93±19.04))μg/L、(14.78±10.52) μg/L比(8.89±4.77))μg/L],胃泌素17水平低于H.pylori阴性患者[1.40 pmol/L(0.65 pmol/L,2.41 pmol/L)比2.99 pmol/L(0.86 pmol/L,6.34 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=5.881、3.587,Z=2.352,P均<0.01)。在H.pylori阳性患者中,阿司匹林组血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组[(154.74±74.76))μg/L比(95.09±44.50)μg/L、(14.78±10.52)μg/L比(8.49±5.76)μg/L],胃泌素17水平低于对照组[1.40 pmol/L(0.65 pmol/L,2.41 pmol/L)比6.78 pmol/L(2.55 pmol/L,13.87 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=5.620、4.273,Z=3.925,P均<0.01),但PGR与对照组比较(12.59±7.13比13.78±5.67)差异无统计学意义(P>0.05)。在H.pylori阴性患者中,阿司匹林组血清PGR、胃泌素17水平均低于对照组[12.98±6.09比14.83±5.14、2.99 pmol/L(0.86 pmol/L,6.34 pmol/L)比4.14 pmol/L(1.56 pmol/L,10.02 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=2.205,Z=4.682,P均<0.05),但PGⅠ、PGⅡ水平与对照组比较[(96.93±19.04))μg/L比(99.36±25.74)μg/L、(8.89±4.77) μg/L比(7.72±3.87) μg/L]差异均无统计学意义(P均>0.05)。
 
5.服用阿司匹林时长对胃癌前变化患者血清PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17水平的影响:
 
服用阿司匹林1~3年、>3~5年、>5年患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组[(107.01±25.34)、(147.52±93.52)、(191.43±82.83) μg/L比(96.57±38.98)μg/L,(10.07±5.84)、(12.31±9.31)、(19.53±13.33) μg/L比(8.22±5.18) μg/L],差异均有统计学意义(t=2.367、4.133、5.245、2.269、3.048、3.596,P均<0.05)。服用阿司匹林1~3年和>3~5年的患者胃泌素17水平均低于对照组[1.47 pmol/L(0.68 pmol/L,3.20 pmol/L)、2.65 pmol/L(0.70 pmol/L,9.81 pmol/L)比5.56 pmol/L(2.27 pmol/L,13.23 pmol/L)],差异均有统计学意义(Z=7.052、2.129,P均<0.05),PGR与对照组比较[13.11±6.32、13.33±9.21比14.15±5.50]差异均无统计学意义(P均>0.05)。服用阿司匹林>5年的患者的PGR低于对照组[11.01±5.03比14.15±5.50],差异有统计学意义(t=2.431,P<0.05),胃泌素17水平与对照组比较[3.24 pmol/L(1.20 pmol/L,7.15 pmol/L)比5.56 pmol/L(2.27 pmol/L,13.23 pmol/L)]差异无统计学意义(P>0.05)。通过对不同服药时长患者资料进行比较发现,服用阿司匹林1~3年和>3~5年患者的血清PGⅠ、PGⅡ、胃泌素17水平均低于服药>5年的患者[分别为(107.01±25.34)、(147.52±93.52) μg/L比(191.43±82.83)μg/L,(10.07±5.84)、(12.31±9.31)μg/L比(19.53±13.33)μg/L,1.47 pmol/L(0.68 pmol/L,3.20 pmol/L)、2.65 pmol/L(0.70 pmol/L,9.81 pmol/L)比3.24 pmol/L(1.20 pmol/L,7.15 pmol/L)],差异均有统计学意义(t=4.686、2.900、2.951、2.194,Z=2.031、2.485,P均<0.05)。
 
 
6.胃癌前变化患者血清PGR、胃泌素17变化危险因素分析:
 
对血清PGR、胃泌素17影响因素进行双变量相关性分析,结果显示,PGR、胃泌素17水平均与服用阿司匹林时长呈负相关(r=-0.238、-0.254,P均<0.01)。见表1,logistic回归分析结果显示,服用阿司匹林1~3年、>3~5年是胃癌前变化患者血清PGR变化的保护因素(OR=0.068、0.272,P均<0.05),服用阿司匹林1~3年、>3~5年、>5年是血清胃泌素17水平变化的保护因素(OR=0.560、0.652、0.806,P均<0.01)。
 
 
表1 胃癌前变化患者血清PGR、胃泌素17变化危险因素的logistic回归分析
 
 
研究结果带来了哪些启示?
 
 
研究表明血清PGⅠ、PGⅡ和PGR是多种胃黏膜病变的预测因子,随着患者胃黏膜病变加重,腺体分泌功能下降,血清PG和PGR水平显著下降。有学者发现随着患者胃癌前变化进展,血清胃泌素17水平逐渐升高,当发生胃癌时胃泌素17水平明显高于非胃癌患者。空腹血清胃泌素17水平≥1.50 pmol/L是胃癌的高危因素之一,且当胃泌素17水平≥5.70 pmol/L时胃癌发生的风险显著上升。本研究结果显示,阿司匹林组患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组(P均<0.01),而PGR和胃泌素17水平均低于对照组(P均<0.05),说明服用阿司匹林可一定程度改善胃黏膜的分泌功能。
 
本研究进一步分析了阿司匹林对胃癌前变化病理类型的影响,结果显示阿司匹林组AG患者的血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组,PGR、胃泌素17水平均低于对照组(P均<0.05),阿司匹林组肠化生患者的血清PGⅠ水平高于对照组,胃泌素17水平低于对照组(P均<0.05),说明阿司匹林可改善AG、肠化生患者的胃黏膜分泌功能。阿司匹林组胃溃疡患者血清PG水平高于对照组和阿司匹林组中AG、肠化生患者(P均<0.05),胃泌素17水平高于阿司匹林组中AG、肠化生患者(P均<0.05),但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05),说明服用阿司匹林无法降低胃溃疡患者的血清胃泌素17水平,且可能因胃黏膜损伤导致PG过量分泌,表明服用阿司匹林或许并不能改善胃溃疡患者的胃黏膜分泌功能。
 
本研究发现在H.pylori阳性患者中,阿司匹林组血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组,胃泌素17水平低于对照组(P均<0.01);而在H.pylori阴性患者中,阿司匹林组血清PGⅠ、PGⅡ水平与对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05),胃泌素17水平高于阿司匹林组H.pylori阳性患者(P<0.01),说明阿司匹林可改善H.pylori阳性患者的胃黏膜分泌功能,但对H.pylori阴性患者效果不佳。Wu等通过一项纳入52 161例胃溃疡患者的大规模随访研究发现,在长期服用阿司匹林的胃溃疡患者中未根除H.pylori者罹患胃癌的风险较已根除H.pylori者更低,说明服用阿司匹林在H.pylori阳性患者中预防胃癌的效果更显著。
 
本研究还探讨了阿司匹林服药时长对患者胃血清学活检的影响,结果显示在阿司匹林组中,血清PGⅠ、PGⅡ水平均高于对照组,而服用阿司匹林1~3年和>3~5年的患者胃泌素17水平均低于对照组,服用阿司匹林>5年的患者PGR低于对照组。双变量相关分析结果显示血清PGR和胃泌素17水平均与服用阿司匹林时长呈负相关,进一步logistic回归分析发现,服用阿司匹林1~3年、>3~5年是胃癌前变化患者血清PGR、胃泌素17水平变化的保护因素,服用阿司匹林>5年不是PGR的保护因素。说明阿司匹林对患者胃黏膜的保护作用可能存在服药时间节点,在1~5年内随服药时间延长,阿司匹林可改善患者胃黏膜分泌功能,但是服药时长>5年时血清PG、胃泌素17水平同时显著升高,或许会增加胃癌前变化进展的风险。
 
本研究存在以下局限性:①纳入病理类型包括AG、肠化生、胃溃疡,未纳入胃癌前其他变化如胃息肉、残胃炎、巨大肥厚性胃炎等;②样本量偏小,可能对结果产生一定的影响。后续将进一步扩大样本量增加研究结论的信服力,以期为阿司匹林预防胃早癌提供参考。
 
作者:高宇飞1,李国熊2,方家恒2,徐思楠2,陈鑫2,孙倚天2
 
单位:1浙江医院重症医学科;2杭州师范大学附属医院消化内科
 
来源:高宇飞, 李国熊, 方家恒, 等.  阿司匹林对胃黏膜癌前变化患者胃血清学活组织检查影响的临床研究 
 
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