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房颤预后危险分层,是否需要动态监测生物标志物?

来源:天津大港医院 作者:天津大港医院 发布时间:2021-04-05 12:19  
房颤演变过程中,生物标志物的动态变化可以反映潜在的心肌损伤、炎症反应和血流动力学改变。
 
既往临床研究发现,相比CHA2DS2-VASc评分,纳入cTn、NT-proBNP、D-二聚体的多个标志物的风险预测模型可以提高对卒中、死亡等终点事件的预测效能。ABC(Age/Biomarker/Clinical history)风险评分在卒中和出血事件的预测效能方面也优于CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分。
 
但是在既往房颤相关研究中,很少涉及上述生物标志物随时间的变化趋势。此外,尚不清楚这些生物标志物的变化是否与患者的临床结局风险相关。
 
近期,欧洲心脏病学杂志发表Kazuma等人的临床研究,在随访12个月期间,观察房颤患者是否有生物标志物(包括hsTnT、NT-proBNP和生长分化因子-15(GDF-15))的显著改变,以及这些变化是否与随后的卒中/全身性栓塞事件(S/SEE)和出血风险相关。
 
 
研究设计
 
ENGAGE AF-TIMI 48临床试验是一项在21105名CHADS2评分≥2的房颤患者中,比较每日口服艾多沙班(Xa因子抑制剂)与华法林对远期卒中/出血风险影响的随机双盲试验。该研究是ENGAGE AF-TIMI 48的生物标志物相关子试验。纳入患者在基线入组和入组后第12个月分别采集血液样本并测量hsTnT、NT-proBNP和GDF-15水平。
 
本研究的终点为卒中/全身性栓塞(S/SEE)、大出血事件。既往研究显示,S/SEE主要与hsTnT和NT-proBNP相关,而出血事件主要与GDF-15和hsTnT相关。该研究对生物标记物水平进行对数转换后纳入COX风险模型,并在模型中将肾小球滤过率(eGFR)、CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分的各因素作为混杂变量进行校正。使用净重新分类指数(NRI)评价模型在纳入标志物12个月变化后的预测效能改善情况。
 
 
研究结果
 
该研究纳入6806例入组12个月后采集血样的患者(其中6308例患者在基线和第12个月均采集血样)。患者基线资料如下:
图1 纳入患者基线资料
 
对比患者入组时和第12个月的生物标志物水平发现,随访12个月期间,46.9%患者的hsTnT变化量≥2 ng/L、51.9%患者NT-proBNP变化量≥200 pg/mL、45.6%患者的GDF-15变化量≥300 pg/mL,生物标志物水平出现显著差异。
 
随访期间的标志物的类别改变方面,7.7%患者从低hsTnT水平(<14 ng/L)变为高hsTnT水平(≥14 ng/L),9.4%患者从低NT-proBNP水平(<900 pg/mL)变为高NT-proBNP水平(≥900 pg/mL),10.6%患者从低GDF-15水平(<1800 pg/mL)变为高GDF-15水平(≥1800 pg/mL)。  
图2 随访期间,房颤患者生物标志物的变化分布
 
 
对随访12个月内生物标志物变化量与栓塞/出血风险之间的关联展开分析,结果显示,校正患者基线值、eGFR和CHA2DS2-VASc评分各要素后,从基线至第12个月hsTnT、NT-proBNP水平升高2倍以上的患者发生S/SEE的风险分别增加74%(HR:1.74,95%CI:1.36–2.23 )和27%(HR:1.27,95%CI:1.07–1.50 )。
 
校正基线值、eGFR和HAS-BLED评分各要素后,GDF-15变化可以显著预测出血风险,但hsTnT变化与出血风险增加无显著关联性。12个月期间GDF-15水平升高2倍以上的患者,发生大出血的风险增加40%(HR:1.40,95%CI:1.02-1.92)。
 
此外,在包含基线状态ABC卒中/出血评分的预测模型中,纳入在第12个月重新评估的ABC卒中/出血评分,可以带来显著的S/SEE(NRI:0.50,95%CI:0.36-0.65)和出血事件(NRI:0.42,95%CI:0.33-0.51)危险分层的重新分类。
图3 按基线和12个月的ABC评分分层的S/SEE和出血事件的年发生率
 
 
研究讨论
 
目前,生物标志物在房颤患者临床风险评估中的作用已被大量流行病学研究证实。相比CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分,基于年龄、生物标志物水平、既往病史的ABC评分也在多个人群中被证实具有更优的预测效能。
 
房颤可以理解为心脏电生理和结构的进行性重塑过程。因而,也需要连续监测相关指标来评估患者临床状况随时间的变化趋势。既往基于CHA2DS2-VASc的重复评估实验表明,大多数房颤患者在出现远期卒中事件前,会出现一个以上的新增CHA2DS2-VASc危险因素。但关于cTnI、NT-proBNP等生物标志物与远期预后之间的关系目前研究很少,且关于其预后价值方面的结论尚不一致。
 
该研究结果表明,强化关注生物标志物水平及其构成的评分系统随时间的纵向变化,有非常重要的临床意义。这也与2020年欧洲心脏病学会房颤管理指南中“连续评估临床风险评分,以优化识别高风险房颤患者的不良临床结局”的指导意见相吻合。
 
在这项关于ENGAGE AF-TIMI 48试验患者生物标志物的前瞻性研究中,相当多的患者在随访12个月内,hsTnT、NT-proBNP和GDF-15水平发生显著的动态变化。hsTnT、NT-proBNP水平在一年内升高幅度较大的患者,远期发生卒中或全身性栓塞事件的风险显著升高。同样,GDF-15升高幅度较大的患者,远期发生大出血事件的风险显著升高。在第12个月对ABC风险评分进行重新评估并纳入预测模型,可以实现更好地卒中/出血危险分层。
 
这一研究结论也为房颤患者远期风险的预防策略提供了新思路。医生可以在不同时间点动态评估生物标志物水平,以更好地识别高风险患者,从而合理调整药物治疗策略和剂量。例如从华法林调整为更有效安全的新型口服抗凝药。同样,可以在那些由生物标志物风险评估系统检测到的出血高危患者中,考虑使用较低剂量的新型口服抗凝药。
 
总而言之,对基于生物标志物的风险预测体系进行纵向追踪评价,可以促进房颤患者的精准治疗,并优化对卒中和出血等房颤远期临床结局的预测能力。
 
来源:
 
Oyama K, Giugliano RP, Berg DD, Ruff CT, Jarolim P, Tang M, Murphy SA, Lanz HJ, Grosso MA, Antman EM, Braunwald E, Morrow DA. Serial assessment of biomarkers and the risk of stroke or systemic embolism and bleeding in patients with atrial fibrillation in the ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Eur Heart J. 2021 Mar 24:ehab141. doi: 10.1093/eurheartj/ehab141. Epub ahead of print. PMID: 33760027.
 
作者:李玉昆 首都医科大学附属北京安贞医院
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