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诺奖得主分享:从突破性研究转化为获批新药路程?

来源:天津大港医院 作者:天津大港医院 发布时间:2021-09-14 09:40  
诺奖得主分享:从突破性研究转化为获批新药走过怎样的路程? 

▎药明康德内容团队编辑
 
今年10月,诺贝尔奖委员会将宣布今年的诺贝尔奖得主名单。获得诺贝尔奖的科学研究不但是基础科学方面的重要突破,也常常催生改变疾病治疗的创新疗法。例如,2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者James Allison教授和与本庶佑教授对免疫检查点蛋白CTLA-4和PD-1的研究,催生了多款免疫检查点抑制剂疗法的涌现,彻底改变了癌症治疗的格局。
 
然而,即便获得诺奖的垂青,将基础研究转化为惠及患者的创新疗法,往往仍然需要走过漫长而艰辛的道路。曾获得诺贝尔奖的RNA干扰(RNAi)技术从获奖到第一款RNAi疗法诞生花去了12年。
 
日前,靶向“氧感知通路”的抗癌疗法Welireg(belzutifan)获得美国FDA批准上市,用于治疗von Hippel-Lindau(VHL)疾病相关癌症。这也是获得2019年诺贝尔生理学或医学奖的氧感知通路催生的第二款获批疗法。从获得诺奖的科学突破到创新疗法造福患者经过了什么样的路程?日前,因“氧感知通路”获奖的William G. Kaelin教授在Nature Reviews Drug Discovery的一篇访谈中分享了他的经验。
从突破性研究到抗癌靶点
 
William G. Kaelin教授最初在1993年建立他自己的实验室时,对VHL疾病非常感兴趣,这是一种遗传病,它的特征是患者身上会出现很多被丰富血管支配的肿瘤。到1996年时,科学家们已经知道VHL蛋白在细胞感知氧气方面存在重要的作用,例如缺乏VHL蛋白的细胞会大量生成VEGF(具有促进血管生成的作用)和其它缺氧诱发的基因产物。
▲William G. Kaelin教授(图片来源:哈佛大学官网)
 
1999年,与Kaelin教授共享诺奖的Peter Ratcliffe教授团队证明了缺乏VHL蛋白的细胞无法降解名为HIF的转录因子,将VHL的功能与HIF联系在一起。在这一研究的启发下,Kaelin教授的团队和其它研究人员一起澄清了VHL调控HIF的信号通路,原来HIF-1α与VHL的结合需要氧原子的参与,在富氧情况下,HIF-1α的羟基化让它能够与VHL结合,被VHL降解,而在缺氧情况下,HIF-1α无法被VHL降解。对这一氧感知信号通路的澄清也让Kaelin教授最终获得了诺贝尔奖。
▲生物体感知氧气的通路示意图(图片来源:参考资料[2],Credit:Cassio Lynm)
 
不过回到治疗癌症,虽然VHL和HIF的水平与癌症具有相关性,但是仍然没有确切的证据证明HIF蛋白和肿瘤生长之间的因果性。在2002-2003年,Kaelin教授的团队的实验证明,在缺乏VHL的肾癌细胞中,抑制HIF的功能可以成功阻止肿瘤的生长,证明了HIF的功能与肿瘤生长之间的因果关系。令他们有些意外的是,研究发现HIF-2,而不是被研究得更多的HIF-1,是真正导致肿瘤生长的“罪魁祸首”。这也让HIF-2成为抗癌疗法开发的重要靶点。
 
 
 
靶向“不可成药”的转录因子
 
 
然而,HIF-2是一个调节基因表达的转录因子,与蛋白激酶不同,转录因子通过与DNA序列结合产生活性,它并没有一个理想的活性“口袋”被小分子抑制剂靶向。因此,当时很多转录因子被认为是“不可成药”的靶点。为了靶向氧感知通路,很多年来科学家们采取的策略是靶向HIF-2调节的下游基因,例如VEGF,这一策略也取得了一定的成功。
 
德克萨斯大学西南医学中心的Richard K. Bruick和Kevin H. Gardner博士率领的团队在靶向HIF-2方面做出了突破。他们发现HIF-2α蛋白上面存在一个别构“口袋”,与这个“口袋”结合的小分子能够影响HIF-2α蛋白的构象,导致它无法与构成HIF-2转录因子的亚基ARNT结合,从而抑制HIF-2的活性。

基于这一研究而诞生的Peloton Therapeutics通过高通量筛选,最终发现了候选小分子疗法PT2385和PT2977,并且把它们推进到临床开发阶段。在2019年,默沙东(MSD)斥资约22亿美元,收购了Peloton公司和它的在研疗法PT2977。这款候选药物后来成为了今年获得FDA批准的Welireg(belzutifan)。从最初发现编码HIF-2α的基因算起,已经过去了25年。
▲PT2977作用机制(图片来源:Peloton公司官网)
 
提到belzutifan,Kaelin教授表示,它的作用机制是通过与别构位点相结合,抑制蛋白的功能。别构抑制正在成为药物开发的一个新方向,它不但可以用于改变转录因子的功能,还可以用于靶向其它难于用传统抑制剂靶向的蛋白靶点。
 
 
 
 
氧感知通路药物开发的未来
 
 
目前,belzutifan获批用于治疗VHL疾病相关癌症,不过Kaelin教授表示,在很多肾细胞癌患者中,HIF-2高度表达,在接受标准治疗后疾病继续进展的肾细胞癌患者中,belzutifan已经表现出积极的疗效。它现在已经进入3期临床试验,治疗经治肾细胞癌患者。
 
Kaelin教授希望最终它能够与其它疗法联用,作为组合疗法,一线治疗肾细胞癌患者。他表示,组合疗法是治疗癌症的一个重要趋势,而在选择组合疗法成分的时候需要考虑的一个重要问题是疗法的特异性。从这个角度来说,belzutifan比目前在肿瘤学中使用的很多激酶抑制剂的特异性都高,因此可能在组合疗法中有所作为。
▲罗沙司他分子结构式(图片来源:Meodipt [Public domain or Public domain], from Wikimedia Commons)
 
除了治疗癌症,靶向氧感知通路在治疗贫血方面也已经获得了很大进展,最早在中国首次获批的罗沙司他近日获得了欧盟委员会的批准,治疗肾性贫血患者。目前至少有6款靶向氧感知通路的在研疗法通过稳定HIF蛋白治疗贫血患者。
 
Kaelin教授表示,临床前数据支持HIF稳定剂在治疗缺血性疾病(例如心脏病发作和中风)方面的作用,不过这些数据仍然需要临床试验的验证。
 
 
 
 
对年轻科学家的建议
 
Kaelin教授说他很幸运,他的研究工作帮助发现和验证了一个抗癌靶点。不过,对于刚入行的年轻科学家来说,发现疗法的靶点并不是研究的全部意义。转化研究的产生不是刻意而为,而是基于对科学问题的深刻理解。他建议年轻的科学家们选择有意思的科学或者生物谜题来进行研究。
 
那么什么是好的科研课题?Kaelin教授说影响因素有很多,不过很重要的一点是,选择一个已经被遗传学确认的基因。他回忆道,他还是个年轻科学家的时候,在选择课题的时候就在想,我有20000个基因可以选择,那么为什么不选择一个已经在癌症中频繁出现突变的基因,起码这意味着它对这些癌症比较重要。遗传学验证过的靶点通常优于尚未被验证的靶点。
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